Дослідники розкрили, як імунна система може створювати небезпечні мутації днк, коли бореться з інфекцією

Хронічне запалення, викликане захворюванням або впливом небезпечних хімічних речовин, вже давно пов`язували з раком, але залишалося незрозуміло, як саме відбувається цей процес.

Тепер дослідники з Массачусетського технологічного інституту відкрили точний механізм, за допомогою якого хронічне запалення спалить привести до розвитку раку. Це відкриття може привести до поліпшення профілактики пухлин в майбутньому.

У статті, опублікованій в журналі Proceedings of the National Academy of Sciences, дослідники описали, як одне з речовин, що використовуються імунною системою для боротьби з інфекцією, може саме створювати мутації ДНК, які призводять до раку.

Кожне п`яте злоякісне новоутворення, як вважається, викликане запаленням, або воно сприяє йому. «До таких раків належить і мезотеліома - тип раку легенів, викликаний запаленням внаслідок хронічного впливу азбесту, і рак товстого кишечника у людей з анамнезом запального захворювання кишечника», - каже Богдан Феделес, науковий співробітник кафедри біологічної інженерії в Массачусетському технологічному інституті, головний автор статті .

Природжений імунну відповідь

Запалення є частиною вродженого відповіді організму на вторгнення патогенів або потенційно шкідливих подразників. Імунна система нападає на загарбника за допомогою великої кількості активних молекул, призначених для його нейтралізації, включаючи перекис водню, окис азоту та хлорноватистую кислоту.

Однак ці молекули також можуть викликати побічну пошкодження здорових тканин навколо місця зараження. «Присутність чужорідного патогена активує імунну відповідь, який намагається боротися з бактеріями. Але при цьому він також ушкоджує деякі нормальні клітини », - пояснив Феделес.

Попередня робота Пітера Дедона, Стівена Танненбаума. Джеральда Вогана і Джеймса Фокса (всі - професора біологічної інженерії в Массачусетському технологічному інституті) виявила наявність пошкодження ділянки в структурі ДНК під назвою 5-хлорцітозін в запалених тканинах мишей, заражених патогеном Helicobacter hepaticus. Ця поразка - пошкоджена форма нормального підстави цитозину - викликано активною молекулою хлорноватистої кислоти, - основним інгредієнтом побутового відбілювача, - яка виробляється імунною системою.

Джон Ессігман, професор хімії, токсикології та біологічної інженерії в Массачусетському технологічному інституті, керівний справжнім дослідженням, говорить, що 5-хлорцітозін присутній у високих рівнях в тканинах.

«Вони виявили, що порушення дуже довго залишалися в ДНК, а це значить, що у нас немає відновної системи для їх усунення, - говорить професор Ессігман. - Якщо порушення також є мутагенними, вони можуть ініціювати рак ».

Секвенування ДНК розвивається пухлини шлунково-кишкового тракту виявило два типи мутацій: підстави цитозину змінилися на підстави тиміну, а підстави аденіну змінилися на підстави гуаніну. Оскільки 5-хлорцітозін ще не був вивчений, як потенційний канцерогенний мутаген, дослідники вирішили дослідити порушення далі, в спробі розкрити його мутагенні здатності.

Використовуючи техніку, розроблену раніше в лабораторії професора Ессігмана, вчені спочатку помістили порушення 5-хлорцітозін в специфічне місце в геномі бактеріального вірусу. Потім вони реплицироваться вірус всередині клітини.

Дослідники виявили, що, замість того, щоб завжди вступати в пару з підставою гуанін, як це робить цитозин, 5-хлорцітозін вступає в пару з аденін в 5% випадків - медично релевантна частота мутацій.

пошкоджена ДНК

Отримані результати показують, що імунна система, коли вона викликана інфекцією, виробляє хлорноватистую кислоти, пошкоджуючи цитозин в ДНК оточуючих здорових тканин. Це пошкодження призводить до того, що деякі підстави цитозину стають 5-хлорцітозіном.

Крім того, дослідники припускають, що хлорнуватиста кислота також ушкоджує цитозин в пулі нуклеотидів, який клітини використовують в якості резервуара нуклеотидів, що можуть стати частиною ДНК клітин, які діляться. «Таким чином, по-перше, 5-хлорцітозін утворюється в геномі ДНК. По-друге, він може утворюватися в пулі нуклеотидів, а це означає, що ці нуклеотиди є мутагенними самі по собі, - пояснив професор Ессігман. - Цей сценарій найкраще пояснює роботу Джеймса Фокса і його колег по раку шлунково-кишкового тракту ».

Щоб підтвердити, що 5-хлорцітозін є мутагенну в людській ДНК, дослідники реплицироваться геном, що містить порушення, за допомогою безлічі різних видів полімерази - ферменту, який збирає ДНК, - включаючи людську полимеразу. «У всіх випадках ми виявили, що 5-хлорцітозін є мутагенну, і викликає той же вид мутацій, що виявляються всередині клітин, - сказав Феделес. - Це дає нам впевненість, що це явище насправді відбувається в людських клітинах, що містять високі рівні 5-хлорцітозіна ».

Більш того, характеристика З-на-Т мутацій (заміна цитозину на тимін) є дуже поширеною, і присутній у понад 50% мутагенних сигнатур, пов`язаних із злоякісними пухлинами. «Ми вважаємо, що в контексті викликаного запаленням пошкодження ДНК, багато хто з цих мутацій можуть бути викликані 5-хлорцітозіном, можливо, в кореляції з іншими типами мутацій в якості частини цих мутаційні сигнатур», - сказав Феделес.

Іньшень Ван, головний дослідник в Департаменті хімії Університету Каліфорнії в Ріверсайд, який не бере участі в дослідженні, говорить, що стаття описує нову механистическую зв`язок між хронічним запаленням і розвитком раку. «Завдяки комбінації біохімічних, генетичних, біологічних підходів, дослідники виявили, що 5-хлорцітозін може привести до збільшення частоти мутацій С-на-Т, які часто спостерігаються при раку у людини», - сказав Ван.

Вивчення зразків тканин пацієнтів, які страждають запальними захворюваннями кишечника, виявило значні рівні 5-хлорцітозіна. Порівнявши ці рівні з висновками вчених, дослідники прогнозували, що накопичення порушень може збільшити частоту мутацій клітини до 30 разів.

Тепер вчені планують провести подальші дослідження, щоб підтвердити свій прогноз.